Stellungnahme zum „Black Box Warning" für Pimecrolimus und Tacrolimus 8. Dezember 2005
Am 15. Februar 2005 empfahl das Pediatric Advisory Committee, ein Ausschuss von Kinderärzten, der die US-amerikanische Arzneimittel Behörde FDA berät, aufgrund von Sicherheitsbedenken betreffend vor allem das Risiko der Entwicklung von Hauttumoren, einen Warnhinweis auf der Medikamentenpackung und in der Fachinformation anzubringen – „Black Box Warning". Die FDA schloss sich dieser Meinung an und gab im März eine entsprechende Information heraus. Was waren bzw. was nährte die Bedenken der FDA.

Was waren die Ursachen für ein besonders vorsichtiges Vorgehen?
Dazu nehmen aktuell zwei Arbeiten Stellung:
Bieber T, Cork M, Ellis C, Girolomoni G, Groves R, Langley R, Luger T, Meurer M, Murrell D, Orlow S, Paller A, de Prost Y, Puig L, Ring J, Saurat JH, Schwarz T, Shear N, Stingl G, Taieb A, Thestrup-Pedersen K.

Consensus statement on the safety profile of topical calcineurin inhibitors.Dermatology. 2005;211(2):77-8

Fonacier L, Spergel J, Charlesworth EN, Weldon D, Beltrani V, Bernhisel-Broadbent J, Boguniewicz M, Leung DY; American College of Allergy, Asthma and Immunology; American Academy of Allergy, Asthma and Immunology.

Report of the Topical Calcineurin Inhibitor Task Force of the American College of Allergy, Asthma and Immunology and the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2005 Jun;115(6):1249-53

Zusammengefasst:

Topisches Pimecrolimus und Tacrolimus wurde bei mehreren Millionen Kindern verordnet, darunter entgegen der derzeit geltenden Zulassung auch zu einem sehr großen Teil bei Kindern unter 2 Jahren. Darüber hinaus werden diese Medikamente in Amerika auch direkt beim Patienten beworben.

Die FDA untersucht Postmarketing Meldungen und Ergebnisse vor allem auch in Bezug auf maligne Erkrankungen bei Patienten, die diese Medikamente verwendet haben. In einer Postmarketing Studie bei Affen waren Lymphome aufgetreten, die Tiere waren oral in einer 30-fach höheren Dosis als beim Menschen empfohlen, behandelt worden.

Eine definitive Antwort zum Risikoprofil dieser noch relativ neuen Medikamente wird, wie bei anderen neu zugelassenen Substanzen auch, erst in einigen Jahren vorliegen. Falls sich dann doch ein erhöhtes Risiko herausstellen sollte, wäre es das Recht der Anwender im vorhinein und rechtzeitig über eine nicht auszuschließende Gefahr informiert zu werden.

Derzeitige Datenlage:

Nach topischer Anwendung von Pimecrolismus und Tacrolimus sind die Serumkonzentrationen in der Regel in einem sehr niedrigen oder nicht nachweisbaren Bereich. Die Absorption nimmt mit Verbesserung der atopischen Dermatitis ab.

Es gibt Ergebnisse von Tierversuchen an Mäusen und Affen, dass bei einem Vielfachen der für den menschlichen Patienten empfohlenen Dosis, Lymphome auftreten können.

Im Vergleich zur Normalbevölkerung zeigt sich derzeit bei den mehr als 7 Millionen mit Pimecrolismus oder Tacrolimus topisch behandelten Patienten kein Hinweis für eine erhöhte Inzidenz von Lymphomen. Vor allem zeigte sich bisher keine Zunahme der für eine Immunsuppression typischen Lymphome.

Es gibt derzeit keinen Hinweis auf eine Immunsuppression, die z. B.: die Impfantwort beeinträchtigt, auch nicht auf eine erhöhte Infektanfälligkeit bei der topischen Verwendung dieser Produkte.

Es gibt ein erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen und malignen Erkrankungen bei der Anwendung systemischer Corticosteroide und anderer systemischer Therapien wie Cyclosporin oder Psoralen und Phototherapie, die manchmal für eine schwere atopische Dermatitis notwendig sind.

Derzeitige Empfehlungen zur Verwendung von Pimecrolismus Creme 1%, Elidel^{R und Tacrolimus Salbe 0,03% und 0,1%, ProtopicR.}

Die FDA empfiehlt die Anwendung dieser Medikamente kurzzeitig oder langzeitig intermittierend bei Patienten mit atopischer Dermatitis älter als 2 Jahre, die auf eine herkömmliche Therapie mit topischen Corticosteroiden nicht ansprechen, diese nicht vertragen bzw. bei denen diese Therapie zu potentiellen Nebenwirkungen oder Risiken führt.

Da die Langzeitauswirkungen noch nicht abgeschätzt werden können, sollten Pimecrolismus und Tacrolimus bei Patienten mit Immunsuppression nicht verwendet werden.

Es ist weiterhin von größter Notwendigkeit für eine ausreichende Hautpflege zu sorgen und eventuelle Trigger wie bakterielle und fungale Hautinfektionen, Nahrungsmittel- oder Innenraumallergene zu bedenken, zu diagnostizieren und dann auch zu therapieren.

Es bedarf einer ausreichenden Patientenschulung und Information über den Verlauf der atopischen Dermatitis, ihre möglichen Trigger, den Nutzen und die eventuellen Risken der verwendeten Medikamente.

Es ist ganz wichtig auf einen ausreichenden Sonnenschutz hinzuweisen.

Bei Kindern unter 2 Jahren mit entsprechend ausgeprägter atopischer Dermatitis kann eine Therapie "off-label" notwendig sein, vor allem auch deshalb da die meisten topischen Corticosteroide oder andere Immunmodulatoren in dieser Altersgruppe nicht untersucht oder zugelassen sind.

Zusammenfassend unterstützen die derzeit vorliegenden Daten nach Meinung der Autoren nicht die Anbringung eines Black Box Warning für topisches Pimecrolismus und Tacrolimus.

Kommentar:

Die topischen Immunmodulatoren Pimecrolimus und Tacrolimus sind eine wichtige Ergänzung des therapeutischen Repertoire in der Behandlung der atopischen Dermatitis. Ihre Indikation und Zulassung ist zu beachten, ein "off-label-use" bei Kindern unter 2 Jahren wird in begründeten Einzelfällen notwendig und sinnvoll sein. Über die Nichtzulassung in diesem Alter sind die Eltern ausreichend zu informieren. Vor allem bei jüngeren Patienten oder bei großflächiger Anwendung sind Blutspiegel nachweisbar, die aber deutlich unter dem Bereich liegen, der für eine Immunsuppression nach Transplantationen oder zur Behandlung der Psoriasis angestrebt wird. Ob es allerdings einen unteren Sicherheitsbereich gibt, ist derzeit nicht verlässlich zu beantworten. Aktuell gibt es keinen Hinweis für eine erhöhte Inzidenz von Hauttumoren unter dieser Therapie, ein ausreichender Lichtschutz ist ganz wesentlich, eine Langzeitanwendung ist denkbar.

Topische Steroide sind nicht out, es gibt keinen Grund auf die 50-jährige Erfahrung mit diesen Medikamenten gänzlich zu verzichten. Bei richtiger Anwendung vor allem in Bezug auf ihre Stärke, die Applikationsfrequenz und die Behandlungsdauer kann man die Vorteile dieser Medikamente gut nützen und Nebenwirkungen vermeiden. Es gibt keinen Grund die Corticophobie von ärztlicher Seite zu schüren.

Es ist weiterhin essentiell auf eine ausreichende Hautpflege zu achten, sowie Trigger zu identifizieren und zu behandeln.

Erfahrung mit den topischen Immunmodulatoren Pimecrolimus und Tacrolimus gibt es nun über mehrere Jahre. "Langzeitstudien" liegen wie es in der Natur neuer Medikamente liegt, derzeit noch nicht vor.

Bezüglich des angedachten Black Box Warning wurde von Eltern und Selbsthilfegruppen in den USA großes Unverständnis über dieses Vorgehen geäußert, da derzeit eine Rationale dafür fehle und die Betroffenen, die diese wichtige Neuerung und Ergänzung in der Therapie der atopischen Dermatitis brauchen, unnötig verunsichert würden.


Dr. Isidor Huttegger