Depression bei Kindern und Jugendlichen, Teil II

Autoren: cand. med. Dr. phil. Andreas Baranyi und Univ. Prof. Dr. med. Peter Scheer, AG Psychosomatik & Psychotherapie, Univ. Klinik für Kinder- uJugendheilkunde, Graz, Email: peter.scheer@klinikum-graz.at

Zusammenfassung:

Dieser Artikel ist in mehrfacher Hinsicht Grenzen überschreitend. Er wurde von einem Jungen und einem Älteren verfaßt; einem Medizin studierenden Psychologen und einem Philosophie studierend habendem Mediziner! Er richtet sich an interessierte Betroffene jedes Alters, an Eltern, Angehörige und Kollegen. Der zweite Teil des 3 teiligen Artikels ist eher für Fachleute gedacht, welche sich mit den heute bekannten neurobiologischen und biochemischen und Pharmakologie relevanten wissenschaftlichen Grundlagen der Depression beschäftigen möchten. Der Stil ist jedoch bewußt durchaus auch für interessierte Laien gehalten und sehr einladend!

Die Neurobiologie der Depression

Einleitung

Im Lauf der letzten Jahrzehnte und besonders in den letzten Jahren konnten viele Erkenntnisse über die Neurobiologie der Depression gewonnen werden. Diese Erkenntnisse haben nicht nur unser Wissen über diese Erkrankung stark erweitert, sondern sie haben auch die medikamentöse Behandlung der Depression revolutioniert. Erste Theorien ( z.B. die Makropagentheorie der Depression ) versuchen die noch manchmal widersprüchlich wirkenden Theorien zu verbinden und sie haben ein Ziel - die maßgeschneiderte nebenwirkungsarme Medikation.

Erbliche Disposition

Die Genetik ( Nermoff ( 1998 )) brachte erste Beweise für eine biologische Komponente der Depression. Das Leiden tritt unter Blutsverwandten gehäuft auf: Eltern, Geschwister und Kinder von schwer depressiven oder manisch depressiven Patienten erkranken viel öfter selbst an diesen oder ähnlichen Störungen als die Durchschnittsbevölkerung. Sind bereits die Eltern depressiv, dann erkranken auch in der Regel die Kinder früher und langwieriger an Depressionen ( Kinder depressiver Eltern haben ein 6 fach erhöhtes Depressionsrisiko

( Petermann ( 2000 )) ).

Noch deutlicher wird der Zusammenhang bei Zwillingsstudien: Unter eineiigen Paaren sind viel häufiger beide Partner manisch depressiv als unter zweieiigen; bei einer reinen Depression ist der Unterschied viel geringer ausgeprägt. Die verantwortlichen Gene konnten bisher nicht genau gefunden werden - es könnte sein, dass mehrere Erbfaktoren beteiligt sind. Verdächtigt werden eine Region auf dem X- Chromosom, einige Regionen auf Chromosom 18 und eine Stelle auf Chromosom 21.

Es handelt sich ( Rossmann ( 1993 )) bei den genetischen Einflüssen nur um Dispositionen, die bei den Betroffenen unter bestimmten ungünstigen Zusatzbedingungen eher zum Auftreten der Störung führen als bei vergleichsweise nichtbelasteten Personen. Es gibt daher bei der Depression keine unausweichlich eintretende ,, Vererbung ", wie etwa bei chromosomal bedingten Störungen.

Verwandte depressiver Kinder leiden neben vermehrten depressiven Störungen auch häufiger an anderen psychischen Störungen, wie z.B. Alkoholismus.

Noradrenalin und Serotonin Die ersten bahnbrechenden Erkenntnisse über die biologischen Ursachen der Depression, auf denen auch noch die heutigen medikamentösen Therapien basieren, konnten beim Studium der Neurotransmittersysteme im ZNS gewonnen werden.

Oft ist eine Depression, zumindest teilweise, auf Störungen in neuronalen Schaltkreisen, die mit Noradrenalin oder Serotonin arbeiten, zurückzuführen. Serotonin und Noradrenalin sind Monoamine und Abkömmlinge von Aminosäuren.

Die ,, Katecholaminhypothese für Gemütskrankheiten "

Joseph J. Schildkraut von der Harvard - Universität in Cambridge (Massachusetts) ist der Vater der mittlerweile klassischen ,, Katecholaminhypothese für Gemütskrankheiten ". Ihre Grundthese ist, dass der depressive Zustand auf zu wenig, der manische dagegen auf zu viel Noradrenalin in bestimmten Schaltkreisen beruhe. Diese Theorie wurde in der Folge immer mehr verbessert, da nicht bei jedem Menschen ein Abfall oder Anstieg dieses Transmitters auch eine Stimmungsänderung bewirkt. Sie gilt aber im Wesentlichen auch heute noch und wurde in vielen Experimenten bestätigt.

Noradrenalin entsteht ( Bierbaumer ( 1991 )) im Gehirn über Zwischenschritte aus der Aminosäure Tyrosin:

Tyrosin wird durch das Enzym Tyrosinhydroxylase zu Dopa umgewandelt. Aus Dopa entsteht Dopamin, das durch das Enzym Dopamin - beta - Hydroxylase schließlich zu Noradrenalin wird.

Abgebaut wird Noradrenalin zu verschiedenen im Blut und Urin nachweisbaren Substanzen: Normetanephrin, Vanilinmandelsäure und zu 3 - Methoxy - 4 - Hydroxyphenyl - glykol ( 3 - Methoxy - 4 - Hydroxyphenyl - glykol entsteht noch im Gehirn aus der Vanilinmandelsäure).

Die (Nermoff ( 1998 )) von einer veränderten Noradrenalinmenge betroffenen noradrenergen Bahnen (verwenden Noradrenalin als Transmittersubstanz) ziehen vom Hirnstamm, vor allem vom blauen Kern ( Locus coeruleus ), zu vielen Regionen im Gehirn. Auch das limbischen System ( reguliert Emotionen und beeinflusst Appetit, Schlaf, Gedächtnis und Libido ) ist so eine betroffene Region.

Die Monoamine ( z. B. Noradrenalin ) erreichen über den synaptischen Spalt die nachgeschalteten Nervenzelle. Dort binden sie sich an Rezeptoren und lösen so eine Erregung oder Hemmung der elektrischen Aktivität dieser Nervenzelle aus. Die Wirkung eines Neurotransmitters hängt von der Art und der Dichte seiner Rezeptoren auf der Empfängerseite ab. ( Serotonin hat z.B. 13 Untertypen von Rezeptoren, die sich in ihrer Empfindlichkeit sowie in den von ihnen erzeugten Effekten unterscheiden.)

Die Stärke der Signalübertragung wird auch über die Menge des freigesetzten Neurotransmitters und über dessen Verweildauer im synaptischen Spalt beeinflusst.

Ganz entscheidend sind hier die Autorezeptoren und die Rücktransporter:

Autorezeptoren : Sie informieren die Zelle darüber, wie viel Transmitter sie ausgeschüttet hat, und signalisieren ihr so, gegebenenfalls die Freisetzung zu drosseln.

Rücktransporter : Die Rücktransporter dagegen pumpen den Botenstoff in die Zelle zurück, man nennt sie daher auch Wiederaufnahme - oder Rückholtransporter. In der Zelle kann das Enzym Monoamin - Oxidase dann die Neurotransmittermoleküle abbauen. Die sofort wieder freisetzbare Menge wird so reduziert.

Für die Katecholaminhypothese spricht:

1. ) Der Urin oder die Rückenmarksflüssigkeit depressiver Menschen weisen wenig Ab - oder Umbauprodukte von Noradrenalin auf.

2. ) In der Hirnrinde depressiver Selbstmordopfer findet man eine erhöhte Dichte bestimmter Noradrenalinrezeptoren. Der Organismus versucht auf diese Weise den Mangelzustand auszugleichen.

3. ) Pharmaka ( z. B. Reboxetin ), die ein Zurückholen von Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt selektiv hemmen und so seine Verweildauer im Spalt erhöhen, wirken oft antidepressiv.

Noradrenalin steht heute nicht mehr so stark im Mittelpunkt der Forschung. An seine Stelle ist ein anderer Neurotransmitter getreten, das Serotonin. Dieser Wechsel wurde durch das sehr erfolgreiche Fluoxetin ( und andere verwandte antidepressive Substanzen, die hier ansetzen ) eingeleitet.

Serotonin

Serotonin ( Bierbaumer ( 1991 )) entsteht im Gehirn über mehrere Zwischenschritte aus Tryptophan. Tryptophan wird durch das Enzym Tryptophan - Hydroxylase in 5 - HTP übergeführt. Aus 5 - HTP entsteht schließlich Serotonin.

Abgebaut wird Serotonin zu der im Blut und Urin nachweisbaren Substanz 5- Hydroxy- indolessigsäure.

Arthur J. Prange jr. und Alec Coppen erkannten, dass ein Serotoninmangel ein Absinken der Noradrenalinmenge fördern oder " zulassen " dürfte, da serotonerge Neurone von den Raphe Kernen des Hirnstammes zu verschiedensten Bereichen im Gehirn ( und Rückenmark ) ziehen. Dazu gehören auch Gebiete von Nervenzellen, die Noradrenalin ausschütten oder seine Freisetzung kontrollieren.

Serotonin- bildende Neurone schicken aber auch viele Ausläufer zu anderen Arten von Neuronen. Diese Neuronen liegen in Hirnbereichen, die bei der Entstehung depressiver Symptome beteiligt sein dürften ( z.B. der Mandelkern - bedeutsam für Emotionen; der Hypothalamus - wichtig für Appetit, Libido und Schlaf; Gebiete der Hirnrinde, die in kognitive und andere höhere Leistungen involviert sind .)

Die These von Prange und Cooper ( Owens und Nermoff ( 1994 ) )wird durch folgende Ergebnisse unterstützt:

1. ) In der Hirn- und Rückenmarksflüssigkeit depressiver Menschen findet man niedrigere Spiegel eines Hauptabbauproduktes von Serotonin, der 5 - Hydroxyindolessigsäure. Dies ist ein Hinweis für eine verminderte Transmitterausschüttung im Gehirn.

2. ) Im Hirngewebe verstorbener Patienten tritt der Serotoninrezeptor vom Typ 2 in größerer Dichte auf. Auch hier ( vergleiche Noradrenalin ) versucht der Organismus den Transmittermangel im synaptischen Spalt auf diese Art auszugleichen.

3. ) Die Tryptophanmenge im Plasma depressiver Menschen ist verringert.

4. ) Alle längerfristig verabreichten Antidepressiva führen zu einer verstärkten Serotonin- Freisetzung.

5. ) Pharmaka, die die Rücktransporter für Serotonin blockieren und so verhindern, dass der freigesetzte Transmitter rasch wieder aus dem synaptischen Spalt verschwindet, werden ( Nermoff ( 1998 )) sehr erfolgreich eingesetzt.

Entwicklung der Antidepressiva:

Die ersten Antidepressiva waren die Monoamin - Oxidase Hemmer ( MAO - Hemmer ). Ende der 50 -iger Jahre wurden die trizyklischen Antidepressiva eingeführt. ( Ihren Namen erhielten sie wegen der drei Ringe in ihrem chemischen Gerüst ). Zuerst verstand man ihre Wirkungsweise noch nicht. Erst später wurde entdeckt, dass es durch sie zu einem verminderten Rücktransport von Serotonin kommt. Dadurch erhöht sich die Serotoninmenge im synaptischen Spalt. ( Auch der Organismus versucht eine ähnliche Abhilfe; bei Depressiven ist die Dichte der Transporter verringert. )

In den späten 80 - iger Jahren bestätigten Präparaten ( z. B. Fluoxetin, Paroxetin ) , die Serotonin- Rücktransporter selektiv blockieren, ohne andere Monoamine im Gehirn zu beeinflussen, die Wirkungsweise.

Diese Wirkstoffe, auch als SSRI bezeichnet ( SSRI steht für selective serotonin reuptake inhibitors ), haben die Behandlung der Depression revolutioniert. Sie sind hocheffektiv und haben viel geringere Nebenwirkungen als ältere Medikamente.

Neuere Antidepressiva blockieren sowohl die Rückaufnahme von Serotonin als auch die von Noradrenalin.

Hormonelle Störungen bei depressiven Patienten

In sehr vielen Studien zeigte sich bei vielen nicht medikamentös behandelten depressiven Menschen eine Überaktivität der Hypothalamus - Hypophysen - Nebennierenachse. Man nennt diese Achse nach dem englischen Ausdruck für die betreffenden Organe ( Hypo- thalamus, Pituitary Gland und Adrenal Gland ) auch kurz HPA - Achse.

Ihre Aktivierung führt am Schluss zu einer Kortisolfreisetzung aus der Nebennierenrinde. Beim Glucocorticoid Kortisol ( Karlson et al. ( 1994 )) ist ein physiologischer Tag - Nachtrhythmus von Kortisol zu beobachten. Der Kortisolspiegel hat ein Minimum um Mitternacht und ein Maximum um neun Uhr morgens. Die Schwankungen ( Schmidt und Thews ( 1997 )) hängen von der Tageszeit und nicht von den Schlafgewohnheiten ab.

Die Entdeckung der Überaktivität der HPA - Achse gibt berechtigte Hoffnung, in den nächsten Jahren sehr effektive Mittel zur Behandlung der Depression, die an der HPA - Schiene ansetzen, in die Hand zu bekommen.

Stress

Nach Bierbaumer ( 1991 ) gilt Stress als wesentlicher Auslöser von negativen Emotionen,

Angst und psychischen und physischen Erkrankungen. Wiederholter Stress führt jedoch häufig zu positiven Emotionen ( Bewältigungsgefühlen ). Er reduziert Angst und immunisiert gegen psychische und physische Erkrankungen.

Die Wirkung von Stressreizen hängt von verschiedenen Faktoren ab:

1. Objektive, physikalische Intensität der aversiven Reize

2. Subjektiv, psychologische Intensität des aversiven Reizes

3. Vermeidungs- und Bewältigungsmöglichkeit ( ,, coping " ) der Reizsituation

4. Vorerfahrung mit Stress ( ,, Immunisierung versus Überwältigtsein " )

5. Dauer und Häufigkeit von Stressreizen

6. Konstitutionelle psychologische und physiologische Persönlichkeitsfaktoren ( ,, Stressempfindlichkeit " )

7. Tonischer Ausgangs- ( Aktivierungs- ) zustand des Lebewesens vor und während Stress-reizen ( einschließlich circadianer und ultradianer u. a. Periodizitäten und Schlafstadien )

8. Soziale Stützung und Bindung ( ,, social support " )

Allgemeine physiologische Auswirkungen des Stresses

In einer Stresssituation ( Sternberg et al. ( 1997 ) ) sind im Gehirn der Hypothalamus, die Hypophyse und der Locus coeruleus ( = blauer Kern ) für die Stressreaktionen verantwortlich.

In der Folge kommt es ( Psychrembel ( 1998 )) zu einer erhöhten Sympathicusaktivität : Das Sympathische Nervensystem ( Sternberg et al. ( 1997 )) bewirkt durch seine Aktivierung bei Stress eine allgemeine Mobilisierung. Es kommt ( Golenhofen ( 1997 )) so zu einer Leistungssteigerung.

Längerfristige Leistungseinstellungen ( Stressreaktionen ) werden aber von dem langsameren Kortisolsystem übernommen:

Die Kortisolfreisetzung ( Karlson et al. ( 1994 )) ist bei seelischen und auch bei körperlichen Belastungen erhöht. Aber ( Golenhofen ( 1997 )) auch eine Hitze oder Kältebelastung bewirkt eine verstärkte Kortisolfreisetzung. Deshalb ( Nermoff ( 1998 )) wird die HPA - Achse auch als hormonelle Stressachse bezeichnet.

Diese beiden Wege, erstens die schnelle Adrenalinausschüttung durch die Aktivierung des Sympathischen Nervensystems, zweitens die Aktivierung des Kortisolsystems ( der HPA - Achse ) mit nachfolgender Kortisolausschüttung aus den Nebennieren stellen die beiden Stressreaktionswege des Körpers dar.

Es ( Sternberg et al. ( 1997 )) kommt neben den schon geschilderten physiologischenen Veränderungen bei Stress auch zu Änderungen des Verhaltens - wir werden beim Erkennen einer Gefahr sogleich sehr wachsam und bekommen Angst.

Der gesamte Vorgang der Stressreaktion ( Nermoff ( 1998 ) ) macht den Organismus bereit, sich der Bedrohung zu stellen - also etwa zu kämpfen oder sich durch Flucht zu entziehen; gleichzeitig werden momentan überflüssige, hinderliche oder ablenkende Aktivitäten abgeschaltet.

Beispielsweise verstärkt Kortisol die Brennstoffversorgung der Muskeln; zugleich unter- drückt CRF Hunger und den Sexualtrieb und erhöht die Wachsamkeit.

Die Stressbewältigung

Die wiederholte oder langanhaltende Applikation ( Schmidt und Thews ( 1997 )) des gleichen Stressors bewirkt eine immer schwächere Antwort der hypothalamo - hypophyseo - adrenalen Achse. Es kommt zur Habituation.

Tritt die Stresssituation ( Bierbaumer ( 1991 )) wiederholt auf, hängt der Verlauf der körperlichen und der zentralnervösen Veränderungen vom Resultat der Bewältigungsversuche ab. Fallschirmspringer, Lärm am Arbeitsplatz und Patienten mit Langzeitvermeidung ( Phobien ) wurden untersucht :

Die erste Konfrontation mit dem negativen Ereignis führt zu den oben geschilderten Vorgängen und zu einem Anstieg der Herzrate, der Hautleitfähigkeit, des Blutdruckes und der elektrischen Muskelaktivität ( EMG ). Periphere Corticostereoide, peripheres Adrenalin, Noradrenalin, Wachstumshormon steigen, Testosteron und Insulin werden gehemmt.

Wird das Stressereignis wiederholt erfolgreich bewältigt ( z.B. erfahrene Fallschirm- springer ) verschiebt sich der Zeitpunkt der erhöhten Aktivierung vom erwarteten Stressereignis nach vorne, vom Ereignis weg, die Intensität der Aktivierung lässt nach und geht sogar subjektiv in positive Bereiche ( ,, Freude an der Gefahr " ). Dies ist mit einem Anstieg des Sexualhormones Testosteron verbunden. Bleibt jedoch die Belastung bestehen und kommt es zu neuen Vermeidungsversuchen, bleiben einige der hormonellen und autonomen Reaktionen erhöht. Dies gilt dann auch für die Zwischen- und Ruhezeiten: eine Immunsuppression ( reduzierte T - Lymphozytenaktivität ) und eine Reihe anderer - oft durch anhaltende Corticostereoidaktivität verursachte - Organschäden treten auf. Die Folge sind psychosomatische Krankheiten.

Ist der Bewältigungsversuch eher somatisch- muskulär orientiert ( Kampf - Flucht - Reaktion ), handelt es sich um eine aktive Bewältigung ( ,, active coping " ). Bei langen vergeblichen aktiven Bewältigungsversuchen treten bevorzugt Schäden des kardiovaskulären Systems, Erkrankungen im Muskel- und Halteapparat ( z.B. chronische Rückenschmerzen ) auf. Ist die Bewältigung mehr auf Rückzug und Passivität ausgerichtet, handelt es sich dabei um eine passive Bewältigung ( passive coping ); in diesem Fall sind die Organschäden mehr im Einflussbereich der Corticostereoide zu finden und auf die intestinalen Systeme, einschließlich des Immunsystems, konzentriert ( z.B. Zwölffingerdarmgeschwüre, Asthma ). Die Übergänge zwischen diesen beiden Bewältigungsformen und ihren Konsequenzen sind fließend.

Entgleisen der Stressachse als Auslöser einer Depression

Zur Bewältigung von Gefahren ( Nermoff ( 1998 ) ) ist das System lebenswichtig. Eine chronische Aktivierung der Stressachse hingegen ist ein Nährboden für Krankheiten und, wie es scheint ( Nermoff ( 1996 ) ), auch für die Depression.

Für diese Theorie spricht :

1. ) Ein erhöhter Kortisolspiegel im Blut, im Urin und im Liquor. Schwer depressive Patienten ( Nermoff ( 1996 ) ) leiden besonders an der Überaktivität der HPA - Achse. ( Allerdings findet man nach Sternberg et al. ( 1997 ) bei atypischen Depressionsformen auch das Gegenteil - eine zu schwache Stressreaktion. Die Patienten fühlen sich dann meist müde und abgeschlagen, schlafen sehr viel und sind übergewichtig . Das Gleiche gilt auch für die lichtabhängige Winterdepression. Nach einer CRF - Injektion schütten diese Patienten nur verzögert und relativ wenig ACTH aus.

2. )Auch die Nebennieren sind - wie auch die Hypophyse - bei Depressiven vergrößert und schütten zu viel Kortisol aus.

3. ) Therapien mit Antidepressiva, ( Nermoff ( 1996 ) ) die Elektrokrampftherapie oder Spontanremissionen bewirken eine Verringerung der HPA - Achsenüberaktivität.

4. ) Im Hirngewebe ( Nermoff ( 1998 ) ) verstorbener Patienten sind die Menge der CRF - produzierenden Neuronen im Hypothalamus und auch die Aktivität des CRF - Gens deutlich erhöht. Jede einzelne Zelle bildet deshalb besonders viel von dem Faktor. Als man ihn Tieren ins Gehirn applizierte, zeigten auch sie Verhaltensmerkmale, die zu den Kardinalsymptomen einer Depression beim Menschen zählen : Schlaflosigkeit, geringen Hunger, einen verminderten Sexualtrieb und übermäßige Ängstlichkeit.

Kognitive Beeinträchtigungen bei der Depression

In mehreren Studien ( z.B. Rubinow et al. (1984)) zeigte sich der Zusammenhang zwischen einem Hyperkortisolismus und kognitiven Beeinträchtigungen. Kortisol dürfte daher eine der Ursachen der kognitiven Probleme ( z.B. Gedächtnisprobleme ) sein, die man bei Depressiven findet.

Nach neuesten Erkenntnissen von de Quervain et al. ( 2000 ) verursacht das Stresshormon Kortisol beim Menschen eine signifikante Beeinträchtigung des Gedächtnisabrufes aus dem Langzeitgedächtnis, nicht aber aus dem Kurzzeitgedächtnis.

Dies wurde in der Studie von de Quervain et al. ( 2000 ) zum ersten Mal ersichtlich, da alle bisherigen Experimente zu dieser Fragestellung vom Design her so ausgelegt waren, dass eine Kortisolverabreichung immer mehr als eine Gedächtnisphase beeinflusste, wodurch es unmöglich war, differentielle Effekte der Glukokortikoide auf einzelne Gedächtnisphasen, wie die Einprägung, die Konsolidierung und den Gedächtnisabruf, zu entdecken.

Bei Menschen ( Sapolsky ( 2000 )), die an einer schweren major Depression ( oder an Morbus Cushing ) leiden, findet man einen Zusammenhang zwischen dem Hyperkortisolismus und einer Atrophie des Hippocampus. Die Atrophie beträgt bei schweren Depressionen zwischen 8 und 19 Prozent. Es besteht in diesn Fällen auch ein Zusammenhang zwischen dieser Atrophie und einer Beeinträchtigung des expliziten Gedächtnises.

Noch ist nicht völlig klar, wie sich bei der Depression die verschiedenen Befunde über genetische Disposition, Neurotransmitter und Hormone sich zu einem einheitlichen Bild zusammenfügen lassen.

Einen ersten Versuch einer Verbindung der Ansätze liefert das Stress - Diathese Modell von Nermoff:

Das Stress - Diathese Modell :

Das Stress - Diathese Modell beinhaltet nach Nermoff ( 1998 ) die Wechselwirkung zwischen belastender Erfahrung ( Stress ) und Krankheitsveranlagung ( Diathese ). In Familien mit einer erblichen Disposition für Depressionen dürften gewisse genetische Merkmale auf noch ungeklärte Weise die kritische Schwelle für das Auftreten der Krankheit senken. Sie könnten etwa direkt oder indirekt zur Folge haben, dass Synapsen weniger Serotonin oder Noradrenalin zur Verfügung haben oder dass die HPA - Achse überreagiert.

Eine genetische Disposition senkt die individuelle Schwelle nicht zwangsläufig von vorn- herein so weit ab, dass auch ohne belastende Einflüsse Depressionen entstünden, durch frühe traumatische Lebenserfahrungen ( Nermoff ( 1996 ) ) könnte sie aber weiter erniedrigt und damit näher an die kritische Grenze gebracht werden. Nermoff ( 1998 ) und seine Mitarbeiter glauben, dass Missbrauch oder Vernachlässigung nicht nur einfach die Stressantwort aktivieren, sondern auch bewirken, dass sich die Aktivität der CRF - Neuronen langfristig erhöht ( jener Zellen eben, die auf Belastung reagieren und bei Depressionen hyperaktiv sind ). Blieben diese bis ins Erwachsenenalter überempfindlich, würden sie schon auf nur leichte Stressoren ( belastende Faktoren ) heftig ansprechen. Bei Menschen mit einer entsprechenden genetischen Disposition könnte schließlich beides zusammen die für Depressionen typischen Verhaltensänderungen und neurohormonalen Abweichungen bewirken.

Versuche an Ratten bestätigten sein Modell :

Neugeborene Ratten wurden von ihren Müttern getrennt. Als diese Tiere erwachsen waren, schüttete ihre Hypophyse in Stresssituationen übermäßig viel ACTH aus und in einigen Hirngebieten war die CRF - Konzentration erhöht. Das Gleiche galt für den Blutspiegel von Corticosteron, das bei Ratten die Funktion des menschlichen Stresshormones Kortisol hat . Die wiederholt von der Mutter getrennten Jungtiere produzierten dauernd zuviel CRF . Auch die Dichte der CRF - Rezeptoren in bestimmten Hirnregionen war bei den deprivierten Tieren höher als normal.

Bei solchen Ratten normalisiert sich aber der CRF - Gehalt, wenn man sie mit dem selektiven Serotonin - Rückaufnahme Inhibitor Parotexin behandelt. Anscheinend wird eine zu hohe Empfindlichkeit oder Zahl von CRF - Rezeptoren voll kompensiert; denn auch der Cortico- steron - Spiegel normalisiert sich.

Gleiches galt für das Verhalten : Die Ratten waren nicht mehr so ängstlich.

Wie das Medikament die HPA - Achse beruhigt, ist noch unklar, doch dürften solche Sero- tonin - Rückaufnahme Inhibitoren besonders bei depressiven Patienten mit einem Kindheits- trauma erfolgreich sein. Bei den Ratten kehrten jedoch sämtliche Veränderungen der HPA - Achse wieder, nachdem das Medikament abgesetzt wurde. Das könnte bedeuten,

dass Patienten mit vergleichbaren Symptomen den Wirkstoff auch nach Abklingen der Depression weiter nehmen müssen, um Rückfälle zu vermeiden.

Das Immunsystem und die Depression :

Die psychische Verfassung Sternberg et al. ( 1997 ) hat einen maßgeblichen Einfluss auf körperliche Erkrankungen. Die Infektions- und Entzündungsforschung liefert deutliche Belege für die Wechselwirkung von Psyche und Immunsystem. In den letzten 15 Jahren Leonard ( 2000 ) zeigte sich immer stärker die Verbindung von ZNS und Immunsystem und dass eine wechselseitige Kommunikation zwischen diesen Systemen besteht. Aber auch schon der Arzt Galen berichtete 200 vor Christus, dass melancholische Frauen vermehrt Brustkrebs bekamen als solche, die heiter und lebhaft waren. Es scheint, dass das Immunsystem, das ZNS und das endokrine System ein Netzwerk darstellen und nicht drei voneinander unabhängige Systeme sind. Diese Erkenntnisse führten zu dem von Ader, Felten und Cohen 1987 erstmals eingeführten Begriff der Psychoneuroimmunologie. Es gilt heute als gesichert, dass Stress und psychiatrische Erkrankungen das Immunsystem beeinträchtigen. Häufig ( Sternberg et al. ( 1997 )) wurde schon beobachtet, dass ein gegen eine Funktionsstörung des Zentralnervensystems verabreichtes Medikament auch gegen eine Immunkrankheit wirkt und umgekehrt.

Das psychische Befinden wirkt sich bei Infektionen und Entzündungesprozessen auf die Widerstandskraft und die Heilung entweder günstig oder hinderlich aus.

Die physiologischen Grundlagen der Interaktion von ZNS und Immunsystem

Nicht nur ( Leonard ( 2000 )) das ZNS beeinflusst das Immunsystem, sondern auch das Immunsystem das ZNS. Von Immunzellen ( Leonard ( 2000 )) freigesetzte lösliche Mediatoren beeinflussen die Funktionen des Gehirnes und verursachen Verhaltens- änderungen sowohl beim Menschen als auch beim Tier: Das Immunsystem beeinflusst das Gehirn und das Verhalten mit Hilfe von proinflammatorischen Zytokinen wie Interleukin 1, Interleukin 6 und durch den Tumornekrosefaktor Alpha, die von aktivierten Makrophagen bei bakteriellen oder viralen Infekten freigesetzt werden.

Die Zytokine ( Sternberg et al. ( 1997 )) machen über das Blut oder über Nervenbahnen, wie dem Nervus Vagus, und über den Endkern des Tractus solitarius, dem Zentralnervensystem, Meldung, und dieses wiederum kontrolliert mit eigenen Substanzen

( z.B. Kortisol ) die Immunaktivität, das Stressverhalten und die Reaktion darauf.

Weg über den Nervus Vagus :

Einige Zytokine können sich des Nervus Vagus bedienen, um auf das Gehirn zu wirken. Dies stellt den schnellsten Weg dar - bis das Signal im Gehirn ankommt, vergehen nur Millisekunden. Einen Beweis dafür lieferte der Versuch, in die Bauchhöhle das Zytokin Interleukin 1 zu infundieren. Dadurch wird der Kern eines Tractus solitarius genannten Faserzuges aktiviert und damit die Haupteingangsstelle im Hirnstamm für sensorische Informationen aus den Eingeweiden, die zum Nervus Vagus enge Verbindungen hat. Ist der Vagus durchtrennt, geschieht dies nicht.

Die Zytokine produzieren so Stressreaktionen, wie ängstliche Zurückhaltung und ein Bedürfnis nach Schonung und Ruhe. Nach Leonard ( 2000 ) bewirken sie auch tiefen Schlaf, Unbehagen,vermindern die Blut - Glucosekonzentration und verschlechtern die Stimmung.

Veränderungen des Immunsystems bei Depressionen

Nach Leonard ( 2000 ) kommt es bei Stress und bei Depressionen im zellulären Bereich zu :

- einer Reduktion der mitogen - stimulierten Lymphozytenproliferation
- einer Reduktion der Phagozytose
- einer erhöhten Monozytenaktivität
- Erhöhung der totalen Zahl der weißen Blutkörperchen ( Es gibt aber eine abnormale Verschiebung der prozentuellen Verhältnisse der weißen Blutkörperchenfraktionen zueinander : So kommt es zu einem Anstieg des Prozentsatzes der neutrophilen Granulozyten und einer Verringerung des Prozentsatzes der Lymphozyten.)

Im nicht zellulären Bereich kommt es bei Depressionen zu einer Veränderung der Serum- und Plasmakonzentrationen von:

- Immunglobulinen ( z. B. Ig A, Ig M sind erhöht )
- Komplementfaktoren ( C3, C4 sind erhöht )
- Akute- Phase Proteine ( positive Akute Phase Proteine sind erhöht;   
  negative Akute Phase Proteine vermindert ).
- Interleukin 1, INF - alpha und der Tumor Nekrose Faktor sind erhöht, die
  Konzentration von Interleukin 2 ist vermindert.

Wenn man die Organe betrachtet, findet man, dass während Stress :
- das Gewicht der Milz und des Thymus verringert ist ?
- das Gewicht der Nebenniere erhöht ist.?

Ursachen der Veränderungen des Immunsystems bei Depressionen

Der Theorie, dass der erhöhte Kortisolspiegel depressiver Patienten die Immunabwehr schwächt, widerspricht Brian Leonard durch neue Forschungsergebnisse :

Durch die engen Beziehungen ( Leonard ( 2000 )) zwischen den Plasmaglucocorticoiden und dem Immunsystem wurde oft angenommen, dass die Veränderungen des Immunsystems bei Depressionen eine direkte Konsequenz der erhöhten Plasma- und Hirnkonzentrationen der Nebennierenglucocorticoide sind. Dies dürfte aber unwahrscheinlich sein, da die Zunahme der Glucocorticoide zu einer abnehmenden Sensitivität der CRF - und der Glucocorticoidrezeptoren im Gehirn, in der Hypophyse und auf den Immunzellen führt. Der hemmende Effekt dieser Stereoidhormone auf die zelluläre Immunität wird so reduziert. Die Verbindungen von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Demenz mit Depressionen und Immunsystemaktivierung ( besonders die Aktivierung der proinflammatorischen Zytokine ) sind der Gegenstand vieler Diskussionen.

In über 30 Studien in den letzten 15 Jahren zeigte sich, dass die Konsistenz der Immunveränderungen bei Depressionen zweifelhaft ist. Erst wenige Studien konnten wirklich eine Verschlechterung der Immunkompetenz bei Depressionen zeigen.

Die Zukunft der Psychoneuroimmunologie wird von der Erforschung der grundlegenden physiologischen Prozesse abhängen, die der Interaktion von Immunsystem und Neuroendokrinum zu Grunde liegen. Neue Erkenntnisse auf diesem Gebiet werden helfen auch psychiatrische Krankheiten besser zu verstehen. Einen ersten wichtigen Ansatz liefert das folgende Modell :

Die Makrophagen Theorie der Depression :

Eine Erklärungsmöglichkeit ( Leonard ( 2000 )) für die Veränderungen der Nebennieren- Stereoidhormone ist die Erhöhung des proinflammatorischen Zytokins Interleukin 1 ( Il 1 ). Es wirkt direkt auf den Hypothalamus und führt zu einer vermehrten CRF - Freisetzung. In vitro stimuliert Interleukin 1 die ACTH und Wachstumshormonsekretion. ( Il 6 und TNF - alpha können dies nicht. )

Zusätzlich zu der direkten Wirkung von Il 1 auf die HPA -Achse gibt es experimentelle Hinweise, dass Makrophagen auch ACTH sezernieren können und so in der Lage sind, die Nebennieren dazu zu bringen, Kortisol auszuschütten. Ein aktiviertes Makrophagensystem bei Depressiven kann so direkt und indirekt zu dem erhöhten Blut - Kortisolspiegel beitragen. Es gibt Hinweise, dass die in der Peripherie entstandenen Zytokine im Hirn auf die Circumventrikularorgane wirken, etwa auf das von der Blut - Hirn Schranke ausgenommene Organum vascolosum laminae terminalis ( = eine Struktur, die Zytokine und andere Mediatoren, wie etwa Prostaglandine- besonders Prostaglandin E2 - produziert ). Dies geschieht, indem sie sich direkt an die Gliazellen des Organum vascolosum laminae terminalis binden.( Prostaglandin E2 verursacht Fieber.)

Interleukin 1 kann die Blut - Hirn Schranke auch mit Hilfe eines aktiven Transportsystems überwinden ( nicht über passive Diffusion, da es seine Größe und Struktur nicht zuläßt ). Gleiches gilt auch für Tumornekrose Faktor - alpha.

Die Konzentration der Zytokine, die so die Blut - Hirn Schranke überwinden, dürfte sehr klein sein, so dass sie physiologisch unbedeutend sind. Aber es könnte ein wichtiger Weg für einen Hirneintritt sein, wenn die Plasmakonzentrationen der Zytokine sehr hoch sind. Auch der Nervus Vagus spielt eine wichtige Rolle :

Die Hypothese einer Kommunikation zwischen in der Peripherie erzeugten Zytokinen und dem ZNS über afferente Nervenbahnen wird durch die Tatsache unterstützt, dass eine subdiaphragmatische Vagusdurchtrennung die von Endotoxinen verursachten depressiven Verhaltensänderungen abschwächt. Eine solche Vagusdurchtrennung vermindert die HPA - Achsenaktivierung, die sonst bei einer peripheren Verabreichung von Il-1 beta und TNF - alpha festzustellen ist. Durch eine Il-1 beta Verabreichung kommt es auch zu einem Verlust von Noradrenalin im Hypothalamus.

Diese Erkenntnisse sind wichtig, zeigen sie doch, dass das Gehirn in der Lage ist, auf Zytokine zu reagieren, die während einer Entzündung gebildet werden, und auf solche Stimuli mit einer Bildung von Zytokinen zu antworten. Die Mechanismen, die in der Peripherie für die Transformation der Immunantwort in eine neuronale Botschaft und im ZNS für die Transduktion dieser neuronalen Botschaft wieder in eine Immunbotschaft verantwortlich sind, müssen erst gefunden werden. Neben Zytokinen, die in der Mikroglia und anderen Makrophagen im ZNS gebildet werden, bewirken auch die peripheren Zytokine viele physiologische, endokrine und neurochemische Veränderungen und auch Verhaltensänderungen.

Bei einer major - Depression kommt es auch zu einer Erhöhung der Akute - Phase Proteine, einer vermehrten Ausschüttung von Prostaglandinen und einer sehr starken Ausschüttung von proinflammatorischen Zytokinen.

Dies und andere Veränderungen dürften beweisen, dass eine Aktivierung des Immunsystems in der Pathologie der Depression eine Rolle spielt, und das ist das Fundament der Makrophagentheorie der Depression.

So rufen verabreichte inflammatorische Zytokine und Lipopolysaccharide beim Tier und beim Mensch ausgeprägte Symptome hervor, die denen der major Depression identisch sind.

Diese Veränderungen betreffen nicht nur den psychischen Bereich, sondern es tritt auch eine Veränderung der HPA - Achse auf, ähnlich wie bei einer Depression.

Die Erhöhung der zirkulierenden Mengen an Il-1 und Il-6 beeinflusst weiters die Akute - Phase Proteine - Reaktion in der Art, dass vermehrt positive Akute - Phase Proteine gebildet werden, und es zu einer Reduktion des Tryptophan kommt. Aus Tryptophan wird jedoch Serotonin gebildet.

Wie genau proinflammatorische Zytokine wie Il-1 beta das Serotoninsystem im ZNS beeinflussen, ist noch Gegenstand der Forschung. Studien an bestimmten Zellen von Plazentakarzinomen zeigten aber, dass Il-1 die Serotonintransporter direkt aktiviert. Wenn Ähnliches auch im ZNS bei serotonergen Neuronen stattfindet, könnten die Amine dadurch verstärkt aus dem synaptischen Spalt entfernt werden, wodurch die serotonergen Bahnen in ihrer Funktion eingeschränkt würden. Rezeptoren für Il-1 beta finden sich auf serotonergen Neuronen und auch Neurone und Gliazellen produzieren dieses Zytokin.

Aber auch Raphe Neuronen dürften auf Il-1 ansprechen , das von Leukozyten durch eine Penetration endothelialer Barrieren ( während Entzündungsprozessen ) gebracht wird.

Eine Reduktion der Serum Tryptophankonzentration, vermehrte Akute - Phase Proteine und eine erhöhte Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt ( verursacht durch das Einwirken von Il-1 auf den Serotonintransporter ) könnten das serotonerge System, das eng mit Depressionen verbunden ist, in seiner Funktion beeinträchtigen. Eine indirekte

Unterstützung dafür liefern Antidepressiva, die proinflammatorische Zytokine unterdrücken.

Das bedeutet, dass die Zytokine gemeinsame Mediatoren für externale ( z.B. psychosoziale ) und internale ( z.B. Infektionen und Toxine ) Stressoren sind, die wichtig für die Entstehung einer Depression sind.

Die Makrophagen Theorie der Depression muss noch klinisch überprüft werden, verbindet aber die bisherigen Theorien zur Depressionsentstehung.

Ein besseres Verständnis der Zytokine, der Zytokinrezeptoren und ihrer Neuromodulatoren könnte zu neuen Medikamenten zur Behandlung der Depression führen.

Siehe auch Teil I und Teil III des vorliegenden Textes derselben Autoren.